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文｜峰瑞本钱副总裁 王一恺
从农药化肥、组成纤维，到橡胶塑料、汽油沥青……咱们的衣食住行都离不开化工产品。浅显点说，但凡运用化学办法改动物质组成、结构或组成新物质的，都归于化工的范畴，所得产品便是化工产品。
除了衣食住行，医院药店里的药品也是一种典型的化工产品——用化学工艺出产出来的。不管是质料药、中心体的出产，仍是新药研制中全新分子的组成，广义上说都是医药化工的范畴。
峰瑞本钱长时刻重视工业晋级带来的结构性时机，不断寻觅新技能改造赋能传统职业的使用场景和穿插范畴中新的增加点。包含医药化工工业晋级在内的科技医疗，是峰瑞本钱要点布局的方向之一。咱们认为：
医药化工职业面对结构化晋级的压力；
自动化是组成化学的一大趋势；
技能转化和立异驱动是工业晋级的必经之路。
01 我国医药化工职业现状：大而不强、功率低下、本钱攀升
整个化工职业大而不强
从上个世纪 80 时代开端接受化工工业搬运以来，现在我国现已成为全球最大化工出产基地，产能占比高达 40%；此外，我国也是除美国之外全球第二大化学品消费商场。
可是，我国现在的化工工业仍处于全球工业链的较低端。
以精细化工率（精细化工产量占化工总产量的份额）为例，它是衡量一个国家或区域化学工业兴旺程度和化工科技水平凹凸的重要目标之一。现在我国的精细化工率已到达 45% 左右，但与北美、西欧和日本等兴旺经济体的均匀精细化率 60-70% 比较，仍有很大的进步空间。
再比方，7 月美国《化学与工程新闻》杂志（C&EN）发布的 2019 年度全球化工 50 强榜单中，欧美区域占有 26 席，日韩各有 8 家和 4 家企业入围，而我国大陆只要 2 家。
仿制药职业被逼整合晋级
早些年我国仿制药给人留下的印象是质量欠好，价格虚高。为了处理这些问题，从 2015 年开端，国家雷厉风行地进行了一系列方针变革。
假如说一致性点评处理的是药品质量问题，那么会集收买准则便是要挤出流转出售环节中的本钱损耗，让赢利回归出产环节、仿制药药价回归理性。
2018 年 12 月 6 日，「4+7」 带量收买产品中标价格揭晓，均匀价格下降 52%，部分药品价格下降高达 96%。本年 8 月底，「4+7」 带量收买在全国 31 省市正式铺开。
2019 年 9 月 24便是第二轮带量收买竞标日，尽管终究效果还没有发布，但从各家药企揭露的报价信息来看，这一轮「4+7」的竞赛比第一轮来得更为惨烈，25 个种类的百亿商场格式将风云突变。
一方面是药品价格大幅下降，一方面是环保本钱和人力本钱大幅进步，即便中标也未必赚得到钱，这对不少企业来说都是一次生死考验。职业重构现已敞开，转型晋级火烧眉毛。
服务于新药研制的 CRO 职业也面对着晋级压力
CRO (医药研制合同外包服务机构) 于 20 世纪 70 时代起源于美国，是制药企业为了下降本身本钱将非中心研制事务外包催生的新工业。由于我国现已具有了相对完善的化工工业链条，高校扩招又供应了大批化学相关人才，2000 年今后，国内 CRO 进入快速增加时刻，涌现出像药明康德这样的职业巨子。
据统计，2017 年国内临床前 CRO 商场规模到达 240 亿元，占全球商场的 40% 以上，而其间化学组成事务占到一半左右。
从人均产出来看，2005 年前，一个组成人员均匀每年可奉献收入 12-13 万美元，而 2015 年今后，这个数字降到了 7 万美元左右。在这十年间，跟着人员薪酬上涨和运营本钱进步，人均赢利率快速下降，只能靠雇佣更多职工，坚持赢利增加。因此，2015 年后，国内 CRO 进入整合阶段，优胜劣汰，职业敏捷洗牌。
02 本钱结构调整的趋势——机器代人
从技能开展史上看，有两条本钱曲线，一条是机械化、自动化的本钱曲线，通常是呈下降趋势；另一条是人工本钱曲线，通常是上升趋势，两条曲线的交汇点便是机器替代人的时刻节点。这个效果一旦发作，一般不会反转。关于化学组成来说，跟着人力本钱的上升和劳动力供应开端下降，机器替代人的自动化节点正在加快到来。
有机组成的脑、手、眼
有机组成大约能够分红 4 个进程：道路规划、反响施行、别离纯化、剖析表证。
形象点说，道路规划就像人的大脑发作的一系列指令，这部分最需求常识和经历，也是现在自动化程度最低的环节。
中心两个进程——反响施行和别离纯化，就像人的肢体来履行大脑的指令。不难想象，但凡手能够完结的作业，是最简单被机器替代的。
事实上，从制药公司礼来公司的机器人化学反响操作系统，到依据分子量的全自动别离纯化系统，这两部分模块化进程现已根本完结了自动化。
最终一步剖析表证，就像眼睛，不只要看到肢体履行指令的效果，还需求把信息反响给大脑，让大脑进行判别做出决议，发作新的指令。这个环节的自动化程度也不高，后边再来评论。
有机组成机器人的诞生
让咱们先来看看有机组成中心两步——反响施行、别离纯化的自动化最新开展。
2019 年 1 月，英国格拉斯哥大学 Cronin 课题组在 Science 杂志上发表文章，报导了他们创造的化学组成机器人系统，用这个系统，他们组成了 3 种药物分子。
如下图所示，各种玻璃仪器通过骨架管路连接起来，每个仪器有自己的物理途径，而骨架由计算机操控。在组成某个分子的时分，只需求将文献中的组成办法和进程转换为可履行的程序指令，计算机就能够把指令通过操控骨架，将所需溶剂、质料加入到正确的玻璃仪器中，然后一步一步完结整个试验进程。
2019 年 8 月，美国麻省理工学院 (MIT) 课题组也在 Science 杂志上发文，报导了一种结合人工智能 (AI) 规划组成道路和机器人履行的自动化组成渠道。
与英国的课题组选用试验室常用仪器设备不同，MIT 课题组选用的活动化学计划，便是让反响在流经很细的管道时发作。假如把加料、混合、反响、别离、纯化等各个进程全都做成即插即用的活动化学模块，那么针对不同的分子，就能够像搭乐高积木相同，把需求的模块拼装起来进行组成。在组成完毕后，再把积木一块块拆下来，清洗后放回原位。
AI 规划组成道路——人脑能否被替代？
在 8 月的这篇 Science 文章中，除了微流控替代人履行了反响施行和别离纯化中的操作进程，另一个重要的开展是所谓 AI 规划组成道路。下面就来说说道路规划这个大脑的功用能否被替代的问题。
规划组成道路是有机化学家的根本功，而功力凹凸就要看他/她规划的道路是不是可行和功率怎样。这个进程极大依靠他们受过的练习和过往经历。
那么，理论上说，假如计算机能够学习一切的化学反响数据并提取规矩，就能够逾越人的大脑。所以，自上个世纪 60 时代 E. J. Corey 教授提出逆组成剖析（便是所谓的道路规划）这个概念今后，计算机辅佐组成道路规划 (CASP) 就随之呈现，他自己也做了许多探究和测验。只是在 Corey 那个时代，受限于化学反响的数据堆集不行和算力算法的约束，这个方向一向开展缓慢。
途径一：深度学习
2018 年 3 月的一篇 Nature 文章，Waller 课题组使用三个深度学习神经网络和一个 Monte Carlo 查找，通过学习 2015 年曾经的化学反响数据，据称完结了与组成人员适当的道路规划水平，从头将这个范畴推至风口浪尖。
上面说到的 MIT 课题组开发的道路规划软件 ASKCOS，选用的也是相似的处理计划。
其实 Waller 课题组和 MIT 课题组给出的比如，在有机化学家眼里都不算是难组成的分子，尤其是在 MIT 课题组的文章中，不少都是已知分子。那么，关于较为杂乱或组成进程较长的不知道分子，这些依据深度学习和神经网络的处理计划，是否能到达商业可用，还有待验证。
途径二：经历规矩
与上述不同的别的一种处理思路，便是韩国蔚山国家科学技能学院 (UNIST) 的 Grzybowski 教授开发的一款名为 Chematica (现已被德国制药巨子默克收买，更名为 Synthia) 的软件，这个计划是彻底依据经历规矩之上的。
令人惊奇和敬服的是，从 2001 年开端，团队中经历丰富的组成化学家，花了 17 年时刻，从 700 多万个化学反响数据中，把一切反响规矩、条件和破例一条一条写了出来，大约有 7-8 万条。然后关于新的分子，只需求做检索匹配引荐出一条或几条组成途径就能够了。
以上两种处理思路各有优势，也各有缺乏。Synthia 引荐道路的精确度较好，但不免带有人的片面性和成见；跟着新的反响数据不断发作，要对以往规矩做更新弥补，作业量很大，功率较低；很难使用客户自有数据进行定制和晋级，只能停留在通用型软件层面。
相反，彻底依据数据的深度学习，却是不存在片面性和成见，比较简单整合重生数据和客户数据，可是由于化学反响数据的不均衡性（某些类化学反响数据逾越百万条，而某些类反响或许只要几十条）、数据本身的质量问题（假的效果或许录入过错）和猜测进程/效果的不行解释性（神经网络的黑箱进程），这条途径短期内也会很快遇到天花板。
峰瑞本钱被投企业武汉智化科技 (Chemical.AI)，选用的是第三种途径，即依据化学家经历辅导的机器学习。这种计划既能充沛使用数据发作规矩防止人的片面成见，又让学习进程可解释、可调整。
武汉智化科技能够为客户供应依据根底数据的通用型组成道路规划软件，也能够供应结合企业本身数据的定制化软件服务，现已得到了工业界用户的认可。之所以挑选这种途径，是由于开创人具有化学组成和 IT 两层布景，在这个方向有更深的了解与长时刻堆集。
从自动化到智能化的最终一环
当然，AI 道路规划，不管多么老练和强壮，现在只能替代 80-90% 的人类大脑，这是由于数据闭环还没有构成，计算机还没有依据效果做剖析判别的才能。所以还有最终一个环节需求打通，那便是对化学反响的智能监测，也便是让算法去判别某个反响是否得到了预期的产品，假如产率很低怎样优化，假如没有产品该怎样办。
假如从道路规划 (大脑) 动身猜测最可行的反响道路，通过自动化组成仪 (手) 进行施行，再对效果进行监测 (眼) 并将效果反响至道路规划软件处 (回到脑) 进行调整和优化 (判别和决议计划)，这三个进程都能够完结自动化，并快速堆集数据和迭代晋级，那么，有机组成这项作业也就离智能化不远了。
03 工业晋级之路：技能转化和立异驱动
在医药化工工业晋级的大布景下，降本增效和节能环保是两大主题。接下来，咱们侧重聊聊催化反响在其间所能发挥的效果。
催化既是生命活动的普遍现象，也是现代化学工业的根底。
自 1910 年完结组成氨的大规模出产，催化组成作为化学工业最常用的技能手法，现已有上百年的开展史。
到今日，约 90% 以上的化工产品是借助于催化进程出产出来的，足见催化在组成化学中的位置。
近三十年来，催化范畴有了日新月异的开展。从 2001 年不对称氢化/氧化、2005 年烯烃复分化、2010 年钯催化碳碳偶联，到 2018 年酶定向进化和酶催化，该范畴现已诞生了十几位诺贝尔奖得主。
催化反响的中心是下降反响能垒、进步反响速度，能够下降质料及相关化学品用量、防止副反响发作、进步原子经济性，是化工范畴降本增效、节能环保的重要手法之一。
在药物研制范畴，催化反响更是有着广泛的使用。在研制阶段，许多用传统有机组成难以制备的新颖结构能够通过催化反响被高效 (高产率、较短组成道路、高挑选性) 地组成出来。而到了出产阶段，一条本钱可控、绿色安全的工艺化道路，更是离不开催化。
美国制药巨子默沙东的业界传说
默沙东的药物组成工艺历来以高标准、高水平著称，业界简直无人能逾越，而它的独门绝技便是 20 多年前树立的高通量催化挑选渠道。默沙东在催化方向上的长时刻投入，在工业界和学术界留下了不少美谈：
近些年 FDA 同意的小分子药物的组成中，许多关键进程都是催化反响。默沙东凭仗其深沉功力，3 次取得美国总统绿色化学应战奖，分别是 2006 年、2010 年的降糖药西格列汀，以及 2017 年的抗病毒药 Letermovir。
2006 年在西格列汀出产工艺中引进新式的不对称催化氢化技能，能够使工业废物下降 80%、工业废水下降到 0，一起把本钱下降 70%。
4 年后的 2010 年，和 Codexis 公司协作，通过酶催化缩短了工艺进程，减少了原有工艺条件下 10-13% 的总占地和 19% 的废料发作，一起还增产 56%。同一个药物，进一步优化了工艺，再次获奖。
2017 年在 Letermovir 的出产进程中，用高通量的办法挑选出贱价、安稳、易再生的催化剂，减少了 93% 的质料本钱、90% 的用水和 89% 的碳脚印。
这 3 次绿色化学应战奖，都是由于催化反响的使用使出产工艺既环保、又经济，不得不说是医药工业可继续出产的经典事例。
此外，默沙东支撑美国普林斯顿大学树立了一个催化挑选中心，不只用于催化组成办法学研讨，也致力于加快高校及研讨机构中诞生的新式催化剂系统的工业化，可谓产学研相结合的模范。
为何需求高通量挑选？
由于催化系统触及的组分和参数比较多，很难用理论推导出哪个是最佳组合，因此不得不诉诸于试验来寻觅和优化。
假定一个反响有 4 个变量，每个变量有 5 种挑选，这样组合下来，就有 54 = 625 个条件需求测验。在传统有机化学试验室，即便是通过严格练习、经历丰富的试验人员也至少需求几个月乃至半年时刻完结这些测验。
而选用高通量催化挑选技能，能够批量挑选数以百计乃至千计的反响条件，快速找到那个最佳组合，把整个进程缩短到半个月乃至三五天内完结，极大进步功率，节省时刻和本钱。
从下图能够看出来，每个小孔都是一个反响，这样一次就能够探究 96 个不同的条件。这么小量的反响很简单遭到空气中氧气和水汽的影响，所认为了确保效果的可比性，需求在无水无氧的手套箱里做反响，还得确保每个小孔加热均匀、拌和充沛。最终，还要有高通量的剖析手法精确检测每个反响的效果，再依据这些效果辅导下一轮优化。
在这个方向，峰瑞本钱出资了姑苏木槿化学，由于开创团队有着多年的催化挑选和工艺优化经历。姑苏木槿化学对标默沙东高通量催化挑选渠道和普林斯顿大学的催化挑选中心，为客户供应各种类型的催化挑选服务，一起也在与国内催化范畴闻名教授协作，加快国内自主研制效果的工业化使用。
除了上面说到的组成自动化和催化条件高通量挑选，像组成生物学这样的颠覆性技能，也会对工业晋级发作巨大助推力。这些都是咱们长时刻看好与支撑的方向。
